เกม The Last Guardian นั้นดำเนินเรื่องราวในโลกที่มีอารยธรรมและกลิ่นอายที่คล้ายคลึงกับสองเกมก่อนหน้านี้อย่าง ICO และ Shadow of the Colossus มาก ไม่ว่าจะเป็นสถาปัตยกรรม เสื้อผ้าเครื่องแต่งกายตัวละคร จนอดสงสัยไม่ได้ว่าแท้จริงแล้วเหตุการณ์ทั้งหมดดำเนินไปในโลกเดียวกัน เพียงแค่ต่างเวลา ต่างสถานที่ และต่างยุคสมัยเท่านั้นหรือไม่

ในเกมนี้เราจะได้รับบทบาทเป็นหนุ่มน้อยรายหนึ่งที่ฟื้นคืนสติขึ้นมาก็พบว่าตนอยู่ในสถานที่อันไม่คุ้นเคย และใกล้ๆ กันนั้นมีสัตว์ขนาดยักษ์ที่ชื่อทริโค่ (Trico) ซึ่งดูจะเป็นส่วนผสมระหว่างแมวและนก นอนบาดเจ็บอยู่ และเมื่อหนุ่มน้อยได้ช่วยเหลือทริโค่ให้ฟื้นกำลังกลับมาได้ สายสัมพันธ์อันแปลกประหลาดระหว่างคนและสัตว์ยักษ์ก็ได้ก่อตัวขึ้น และทั้งสองก็ต้องอาศัยความเชื่อใจกันเพื่อฝ่าฟันอุปสรรคนานัปการ เพื่อเอาชีวิตรอดออกไปจากสถานที่แห่งนี้ให้จงได้