ตัวเกม NI-OH ฉบับล่าสุดนี้ จะเล่าถึง วิลเลี่ยม (Williams) ซามูไรหนุ่มใหญ่วัยกลางคนผมสีบลอนด์ ลูกชายของซามูไร และหญิงชาวตะวันตก ที่ออกล่าเหล่าปีศาจด้วยพลัง และอำนาจเหนือธรรมชาติ ในยุคสงครามกลางเมือง (ยุคเซนโกคุ หรือ Sengouku Jidai) ที่เหล่าไดเมียว ต่างพากันแข็งข้อ และต้องการเป็นใหญ่ในแผ่นดิน จนเกิดสงคราม เหล่าปีศาจจึงฉวยโอกาสเข้ารุกรานโลกมนุษย์ วิลเลี่ยมต้องออกเดินทาง เพื่อช่วยเหลือผู้คน และสืบหาชาติกำเนิดของตัวเอง ที่เกี่ยวพันกับเหล่าปีศาจพวกนี้ด้วย