เกม Mass Effect 3 ได้เริ่มต้นขึ้นเมื่อ Shepard ตัวละครเอกของเกมอยู่ในระหว่างเหตุการณ์ของ Arrival เกม DLC ตัวล่าสุดของเกม Mass Effect 2 และกองทัพ Reapers ฝ่ายปกปักษ์ได้เริ่มต้นรุกรานสู่ดวงดาวแล้ว ระหว่างนั้น องค์กรลับ Cerberus ที่มีบทบาทจากเกม Mass Effect 2 ตั้งเป้าหมายจะสังหาร Shepard ขณะที่ชายลึกลับ (The Illusive Man) จะมีส่วนสำคัญของเกมภาคที่ 3 ด้วย ส่วนเพื่อนร่วมทีมจากหลายเผ่าพันธุ์จากทั้ง 2 ภาค อาทิ Garrus, Liara,Wrex, Mordin, Legion และ Anderson ยังปรากฎอยู่ในภาคนี้ ส่วน Kaiden กับ Ashley จะปรากฏในเกมตัวใดตัวหนึ่ง ขึ้นอยู่กับการตัดสินใจของผู้เล่นเมื่อเกมภาคแรก และเกมภาคนี้ได้วางฉากจบหลายหลายแบบทั้งจบแบบดีและแย่ โดยขึ้นอยู่กับการตัดสินใจของผู้เล่นเอง

ด้านระบบเกม ผู้เล่นสามารถปรับ Skill ตัวละครได้อิสระ พร้อมกันกับมีระบบ Skill Tree ให้ปลดล๊อค Skill ให้ใช้งานการต่อสู้และป้องกันมากขึ้น ด้านอาวุธเกมยังอิงจากอาวุธของเกม Mass Effect 2 ซึ่งสามารถปรับแต่งอาวุธปืนได้ ทั้งนี้ยังสามารถเลือกใช้อาวุธได้ทุกประเภท หากแต่ถูกจำกัดขนาดช่องเก็บของตัวละคร และแม้ว่า เกม Mass Effect 3 จะไม่มีโหมดมัลติเพลเยอร์ แต่ทีม Bioware เปิดเผยว่ากำลังอยู่ในระหว่างพิจารณา แต่จะถูกบรรจุในเกมภาคนี้