Fallout 4 จะพาผู้เล่นไปยังเมืองรกร้างหลังภัยนิวเคลียร์ของกรุงบอสตัน นำเสนอฉากตัวเมืองของ Scollay Square ที่กลายสภาพมาเป็นพื้นที่ตลาดกลางเมือง ชานเมืองอันแห้งแล้ง หรืออาคารรกร้างที่เหลือเพียงแค่อดีต ภายในเกมส์ผู้เล่นสวมบทบาทเป็นชายหนุ่มที่ได้รับเลือกเป็นประชาชนใน Vault ที่ทางรัฐบาลริเริ่มขึ้น จะสังเกตได้ว่า เกมส์ภาคนี้จะถ่ายทอดในช่วงที่บ้านเมืองเป็นสุขจนถึงภัยนิวเคลียร์ครั้งใหญ่สู่ผืนประเทศอเมริกา และนำเสนอเหตุการณ์กว่า 200 ปีให้หลังกับเหตุการณ์ล้างโลก สิ่งมีชีวิตทั้งหมดกลายพันธุ์เป็นสัตว์ประหลาด รวมถึงกลุ่มโจรผู้บ้าคลั่งที่หวังปองร้ายผู้รอดชีวิต

เกมส์ Fallout 4 มีรูปแบบการเล่นเหมือนกับเกมส์ Fallout 3 สามารถปรับมุมมองการเล่นแบบซูตติ้งบุคคลที่ 1 และบุคคลที่ 3 เริ่มต้นสร้างตัวละครเกมส์พร้อมปรับแต่งใบหน้าอย่างละเอียด แถมสามารถเลือกเล่นตัวละครชาย-หญิงได้ จากนั้นเลือกค่าสถานะความสามารถตัวละครเกมส์ ตั้งแต่ค่าความแข็งแกร่งจนถึงโชคดี จากนั้นทำภารกิจเกมส์จาก NPC เริ่มต้นพูดคุยเพื่อรับรางวัลจากภารกิจ ด้านการต่อสู้ สามารถโฟกัสการยิงตามร่างกายตั้งแต่หัวจรดเท้าเพิ่มพลังโจมตีและแสดงถึงความรุนแรงหลังจากกระสุนฝังร่างกายและแตกกระจุยไม่เหลือชิ้นดี นอกจากนี้ ยังเป็นครั้งแรกที่มีสุนัขคู่ใจมาร่วมเดินทางผจญภัยด้วยกัน สามารถสั่งการให้เก็บสิ่งของหรือช่วยเหลือต่อสู้กับศัตรูตัวขนาดเดียวกัน