Fallout 4 จะพาผู้เล่นไปยังเมืองรกร้างหลังภัยนิวเคลียร์ของกรุงบอสตัน นำเสนอฉากตัวเมืองของ Scollay Square ที่กลายสภาพมาเป็นพื้นที่ตลาดกลางเมือง ชานเมืองอันแห้งแล้ง หรืออาคารรกร้างที่เหลือเพียงแค่อดีต ภายในเกมส์ผู้เล่นสวมบทบาทเป็นชายหนุ่มที่ได้รับเลือกเป็นประชาชนใน Vault ที่ทางรัฐบาลริเริ่มขึ้น จะสังเกตได้ว่า เกมส์ภาคนี้จะถ่ายทอดในช่วงที่บ้านเมืองเป็นสุขจนถึงภัยนิวเคลียร์ครั้งใหญ่สู่ผืนประเทศอเมริกา และนำเสนอเหตุการณ์กว่า 200 ปีให้หลังกับเหตุการณ์ล้างโลก สิ่งมีชีวิตทั้งหมดกลายพันธุ์เป็นสัตว์ประหลาด รวมถึงกลุ่มโจรผู้บ้าคลั่งที่หวังปองร้ายผู้รอดชีวิต

เกมส์ Fallout 4 มีรูปแบบการเล่นเหมือนกับเกมส์ Fallout 3 สามารถปรับมุมมองการเล่นแบบซูตติ้งบุคคลที่ 1 และบุคคลที่ 3 เริ่มต้นสร้างตัวละครเกมส์พร้อมปรับแต่งใบหน้าอย่างละเอียด แถมสามารถเลือกเล่นตัวละครชาย-หญิงได้ จากนั้นเลือกค่าสถานะความสามารถตัวละครเกมส์ ตั้งแต่ค่าความแข็งแกร่งจนถึงโชคดี จากนั้นทำภารกิจเกมส์จาก NPC เริ่มต้นพูดคุยเพื่อรับรางวัลจากภารกิจ ด้านการต่อสู้ สามารถโฟกัสการยิงตามร่างกายตั้งแต่หัวจรดเท้าเพิ่มพลังโจมตีและแสดงถึงความรุนแรงหลังจากกระสุนฝังร่างกายและแตกกระจุยไม่เหลือชิ้นดี นอกจากนี้ ยังเป็นครั้งแรกที่มีสุนัขคู่ใจมาร่วมเดินทางผจญภัยด้วยกัน สามารถสั่งการให้เก็บสิ่งของหรือช่วยเหลือต่อสู้กับศัตรูตัวขนาดเดียวกัน

ด้านอาวุธปืนภายในเกมส์นอกจากจะหาตามพื้นหรือเก็บจากศัตรูได้แล้ว ผู้เล่นยังสามารถนำอาวุธมาปรับแต่งให้เพิ่มความรุนแรงและความเท่มากขึ้นด้วยการตามหาพิมพ์เขียวและชิ้นส่วนจากฉากให้ครบตามที่กำหนด จากนั้นทำอาวุธและชิ้นส่วนทำการขึ้นโต๊ะประกอบอุปกรณ์เพื่อสร้างขึ้น ส่วนอานุภาพการโจมตีนั้นพูดได้เลยว่าดียิ่งกว่าปืนกระบอกธรรมดาที่เก็บได้เสียอีก นอกจากสามารถประกอบอาวุธใหม่ๆได้แล้ว ผู้เล่นยังสามารถประกอบร่างหุ่นยนต์ขนาดยักษ์เพื่อใช้สำหรับสวมใส่บังคับเพื่อต่อสู้กับศัตรูตัวโหดๆโดยหาวัสดุและชิ้นส่วนตามฉากเพื่อมาประกอบได้อีกเช่นกัน

ยิ่งไปกว่านั้นสำหรับเกมส์ Fallout 4 คือ มีระบบการสร้างบ้านถาวร เริ่มต้นหาวัสดุและชิ้นส่วนจากโลกในเกมส์มาสร้างเป็นสิ่งก่อสร้างเพื่อก่อร่างเป็นบ้านหลังน้อย ตั้งแต่ผนังไม้หรือขั้นบันได สร้างเฟอร์นิเจอร์ตั้งแต่เตียงนอนจนถึงชั้นวางของ หรือแม้กระทั่งบ้านสำหรับเจ้าสุนัขคู่ใจ ตลอดจนสร้างอุปกรณ์เพื่อกำเนิดทรัพยากรจากธรรมชาติหลังล้างโลก อาทิ น้ำประปา หรือ ไฟฟ้าที่ต้องอาศัยอุปกรณ์กำเนิดไฟฟ้า การที่ผู้เล่นสร้างบ้านหลังโตขึ้นมาแล้วนั้น ยังต้องพึงระวังจากพวกโจรบ้าคลั่งที่พยายามป้วนเปี้ยนและขโมยของภายในบ้าน ผู้เล่นสามารถจ้างผู้คนด้วยหน่วยเงินฝา Nuka Cola มารักษาความปลอดภัย ริเริ่มสร้างสิ่งป้องกัน ประเภทสิ่งกีดขวางหรือป้อมปืนขนาดเล็ก เป็นต้น

สำหรับอุปกรณ์ติดตั้งตัวละครอย่าง PipBoy3000 มีการปรับปรุงอินเตอร์เฟสใหม่ให้ดูสวยงามและสะอาดตามากขึ้น ที่น่าสนใจคือ ระบบดังกล่าวสามารถ Sync ข้อมูลทั้งหมดสู่ App มือถือ เข้าถึงข้อมูลเกมส์ง่ายขึ้นกว่าเดิม ยิ่งไปกว่านั้น ทางผู้ผลิตยังจัดทำของสะสมชุดพิเศษกับ PipBoy3000 ขนาดเท่าของจริงมาให้สวมใส่หรือนำมือถือมาติดตั้งได้

ด้านกราฟิกเกมส์ Fallout 4 มีการจัดทำให้ภาพเกมส์คมชัดทันสมัยมากขึ้น ปรับแต่งระบบแสง-เงาอย่างนุ่มนวล ออกแบบอินเตอร์เฟสเกมส์ดูสะอาดตาขึ้น ส่วน AI เกมส์ยังชาญฉลาดอีกเช่นกัน