ในปี 2277 200ปีหลังจากสงครามนิวเคลียร์ครั้งยิ่งใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์ระหว่างสหรัฐอเมริกากับสาธารณรัฐประชาชนจีน อารยะธรรมของมนุษย์ที่ดำรงอยู่มานานนับร้อยนับพันปีพลันถูกทำลาย ประชากรโลกที่เคยมีอยู่นับล้านๆคนล้มตายกันเป็นใบไม้ร่วง เผ่าพันธุ์มนุษย์ที่ยังเหลืออยู่ต่างขนานนามนามสงครามครั้งนั้นว่า The Great War มหาสงครามที่กินเวลาเพียง2ชั่วโมง แต่เป็น2ชั่วโมงที่พลิกโฉมหน้าของโลกและประวัติศาสตร์ของมนุษยชาติไปตลอดกาล

Fallout 3 เริ่มเกมตั้งแต่ตอนที่ตัวละครของคุณเกิด (เกิดจริงๆ เลยครับ) ไปจนกระทั่ง... คุณตัดสินใจว่าจะให้มันจบอย่างไร ส่วนสิ่งที่เกิดขึ้นระหว่างการเดินทางที่เริ่มจากชีวิตสุขสบายใน Vault 101 ไปจนถึงการหลบหนีออกไปยังดินแดนตะวันตกอันกันดารและเต็มไปด้วยรังสีนิวเคลียร์จากสงครามล้างโลกนั้น เป็นการผสมกันอย่างกลมกลืนระหว่างการดำเนินเนื้อเรื่องตามที่เกมกำหนด และสิ่งต่างๆ ที่ผู้เล่นได้ทำการเลือกเอง