Devil May Cry 4 พระเอกของเรื่องจะไม่ใช่ ดันเต้ อีกต่อไป โดยจะเปลี่ยนเป็น เนโร แองเจโล่ ที่มาพร้อมกับมือปีศาจที่ทรงพลังเหนือมนุษย์ สามารถดูดศัตรูให้เข้ามาใกล้ตัว หรือใช้จับศัตรูเหวี่ยงได้หลายคนอาจสงสัยว่าทำไมเนโรถึงหน้าตาเหมือนดันเต้เหลือเกินความจริงคือเขาเป็นคู่แฝดกัน และฉากอันทรงพลังที่สุดในภาคนี้ที่ทุกคนรอคอยจะได้เล่นคือฉากที่เนโรต้องต่อสู้กับดันเต้ซึ่งผลจะออกมาเป็นเช่นไรขึ้นอยู่กับตัวคุณเท่านั้นที่จะควบคุมทุกอย่างได้

สำหรับแฟนตัวจริงของดันเต้ที่หลงรักมาดกวนๆ ของเขาไม่ต้องเศร้าใจกันไปเพราะดันเต้ยังคงมีบทบาทสำคัญในเกมภาคนี้โดยเป็นฝ่ายตรงข้ามกับพระเอก

ส่วนเหตุผลที่ Capcom เปลี่ยนตัวละครเอกในครั้งนี้ ไม่มีเหตุผลอะไรมากมายเนื่องจากดันเต้ได้โชว์หล่อมาแล้วถึง 3 ภาคเต็ม ๆ ทีมผู้พัฒนาเกมกลัวว่าแฟน ๆ จะเบื่อหน้า ดันเต้ ไปซะก่อน จึงปล่อยตัวละครใหม่อย่างเนโรออกมาสร้างความน่าสนใจนั่นเอง และแม้จะเป็นตัวละครใหม่แต่ Capcom ไม่ได้ทิ้งเอกลักษณ์เฉพาะตัวอันโดดเด่นทิ้งไป นั่นคือ ตัวเอกของเกมจะต้องผมสีขาวเงิน และสวมชุดสีแดงสุดเท่จุดเด่นที่สุดของ Devil May Cry 4 นอกจากมีตัวละครใหม่นั่นคือ เนื้อเรื่องอันลึกลับซับซ้อนที่สามารถนำพล็อตเรื่องไปสร้างเป็นภาพยนตร์ชั้นดีได้เรื่องราวเกิดขึ้น

ณ. เมือง ฟอลทูน่า มีลัทธิดาบมาร Maken Kyodan ที่ช่วยปกป้องมนุษย์จากการโจมตีของจักรพรรดิมารมาเทย์ และ เนโร แองเจลโร่อัศวินศักดิ์สิทธิ์ของลัทธิดาบมารกำลังรีบเร่งที่จัดการพวกปีศาจตามหน้าที่ให้ทันเวลาก่อนที่การแสดงบทสวดที่แสนจะไพเราะของไคลี่สาวคนรักที่โรงละครโอเปร่าจะจบลงแต่เนโรก็มาได้ทันเวลา ในขณะที่บทสดจบลงและเหล่าสาวกกำลังฟังคำสั่งสอนของ ศาสดา Sanctus อยู่ๆดันเต้ ก็บุกเข้ามาและสังหาร Sanctus ทันทีทำให้เหล่าทหารสาวกรีบเข้าไปคุ้มครองแต่ก็สายเสียแล้ว ในขณะที่ Credo หัวหน้าองค์รักษ์ได้คุ้มครองออกด้านนอกจึงสั่งให้เนโรเข้าไปจัดการกับดันเต้ทันที